Ensenada, Baja California, México, 1 de mayo de 2020. Durante los últimos
cuatro años, un grupo de investigadores del CICESE, la UABC y la UNAM
trabajó en caracterizar la función de la proteína TIE2 en el proceso de
propagación de células cancerosas hacia los huesos, en casos de cáncer de
mama. Recientemente sus hallazgos más importantes se publicaron en un
número especial sobre metástasis ósea de la revista especializada Cancers.

Observaron que la TIE2 es un receptor que induce a la “dormancia” o
inactividad de las células que presentan metástasis. Durante este periodo
de latencia, las células cancerosas presentan una resistencia a los
tratamientos terapéuticos para erradicar el cáncer.

“Al hablar con pacientes que tuvieron cáncer de mama o de próstata, a
veces me preguntan: ‘Hace 5, 10 años que me quitaron mi tumor y no tuve
recaída (reincidencia), tampoco tengo síntomas. Entonces, ¿ya estoy sano?,
¿no tengo más cáncer?’. Esto lo comparte el Dr. Pierrick Fournier, miembro
del grupo de investigación en Cáncer y Hueso del Departamento de
Innovación Biomédica del CICESE, quien señala: “Para mí siempre es una
pregunta muy difícil porque, por un lado, no recaer es una muy buena
noticia para esa persona; pero, en algunos casos, pequeñas cantidades de
células cancerosas se quedan inactivas en su médula ósea durante 5, 10 ó
15 años (latencia) hasta que empiezan a crecer de nuevo para desarrollar
una metástasis”.

Este proyecto fue realizado por el maestro en ciencias Florian Drescher,
quien cursa el doctorado en Ciencias de la Vida del CICESE, dirigido por
Pierrick Fournier. Se desarrolló con el apoyo de Patricia Juárez, Danna
Arellano, Samanta Jiménez y Alexei Licea, todos ellos investigadores y
estudiantes del CICESE, en estrecha colaboración con Nicolás Serafín
Higuera, de la Unidad de Ciencias de la Salud de la UABC, y Felipe Olvera
Rodríguez, del Instituto de Biotecnología de la UNAM.

Para realizar este proyecto, reunieron datos de células cancerosas en
cultivo en el laboratorio, de modelos pre-clínicos y análisis de datos de
pacientes con cáncer. “Trabajar con cáncer es un reto ante la complejidad
de esta enfermedad. Por esta razón, aunque es importante hacer
experimentos con células en cultivo, no es suficiente. Es una buena manera
para confirmar nuestra hipótesis, pero es solamente un primero paso”,
explicó el Dr. Fournier, “se necesita la validación de los resultados a
varios niveles, y es mejor si podemos ir hasta trabajar con datos de
pacientes, lo que fue posible con este proyecto para reforzar la calidad
de los resultados.”

Durante el último año, el M. en C. Florian y el Dr. Pierrick presentaron
sus resultados ante la comunidad científica durante conferencias
internacionales, lo que permitió obtener la retroalimentación necesaria
por parte de pares científicos antes de finalizar su manuscrito y
someterlo. Recientemente este manuscrito fue aceptado y gracias a ello, se
publicó el artículo “TIE2 Induces Breast Cancer Cell Dormancy and Inhibits
the Development of Osteolytic Bone Metastases, donde comparten sus
hallazgos y el impacto de este proyecto.

El estudio tiene dos impactos importantes. El primero es que TIE2 puede
usarse como un marcador de pronóstico y diagnóstico para los tratamientos
de pacientes con cáncer. Si la expresión de este receptor es baja en el
tumor primario, el cáncer es más agresivo y el paciente podría recibir
tratamientos fuertes. Por lo contrario, una expresión alta de TIE2 se
asocia a una progresión del cáncer más lenta, ya que las células están
“adormecidas” y los pacientes podrían recibir tratamientos menos fuertes y
con menos efectos secundarios. En muchos casos de cáncer de mamá o
próstata, el sobretratamiento es un problema importante ya que es difícil
o imposible discriminar los tumores agresivos de los menos agresivos que
no serían un riesgo para la vida de los pacientes.

El segundo impacto se relaciona con el riesgo de “despertar” a las
células. Cuando las células tumorales salen de dormancia, inicia la
primera etapa en la recaída hacia el desarrollo de la metástasis. Todavía
no se entiende bien por qué ocurre ese despertar, pero es importante
entender los mecanismos responsables y asegurar que los tratamientos
anticancerosos que deberían apoyar a o curar los pacientes no causan tales
efectos adversos.

El receptor TIE2 también es un blanco terapéutico, y se desarrollaron
moléculas para inhibir su funcionamiento porque resulta importante para la
vascularización del tumor. Hace más de un siglo se observó que el aporte
sanguíneo y la proliferación de los vasos sanguíneos, proceso conocido
como angiogénesis, es necesario para que crezca el tumor y las metástasis.
Por esta razón, en las últimas décadas, una estrategia para el tratamiento
del cáncer se ha enfocado en la inhibición de esta vascularización para
eliminar las células tumorales, lo que se conoce como terapia
anti-angiogénica. Sin embargo, los datos obtenidos durante este proyecto
sugieren que al aplicar inhibidores de la proteína TIE2, existe el riesgo
de que este tipo de tratamiento “despierte” a las células cancerosas que
se encuentran en dormancia, causando una recaída más temprana.

“Nuestros datos sugieren ser cautelosos cuando se usan inhibidores TIE2 en
lo clínico, ya que pueden ‘despertar’ a las células tumorales
diseminadas”, mencionó el Dr. Fournier. “Por esta razón sería importante
combinar un tratamiento contra el receptor TIE2 con quimioterapia o
radioterapia, para prevenir este riesgo y tener la oportunidad de eliminar
las células cancerosas en dormancia, algo que hasta hoy no es posible
lograr”, concluyó.

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Artículo “TIE2 Induces Breast Cancer Cell Dormancy and Inhibits the
Development of Osteolytic Bone Metastases”, disponible en:
https://www.mdpi.com/681750
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Pies de foto:
CICESE 1 – M. en C. Florian Drescher en la conferencia anual de la
Sociedad Americana para la Biología Celular y Organización Europea de
Biología Molecular.
CICESE 2 - Dra. Patricia Juárez, M. en C. Florian Drescher y el Dr.
Pierrick Fournier en la conferencia anual de la Sociedad Americana para la
Investigación en Hueso y Tejido Mineralizado.
CICESE 3 - Radiografía de la pata trasera de un ratón normal (imagen
izquierda) y de un ratón con metástasis ósea debido a células de cáncer de
mama (imagen derecha). Las flechas indican la destrucción del hueso
(osteolisis) causada por las células cancerosas. Imágenes realizadas en el
Laboratorio Nacional de Microscopia Avanzada (Instituto de Biotecnología,
UNAM).